Signalen die veel van de belangrijkste functies van de hersenen en het lichaam aansturen – bewustzijn, slaap, ademhaling, hartslag en beweging – stromen door bundels ‘witte stof’-vezels in de hersenstam, maar beeldvormingssystemen zijn er tot nu toe niet in geslaagd deze belangrijke neurale bedrading goed op te lossen. Hierdoor kunnen onderzoekers en artsen niet beoordelen hoe zij worden beïnvloed door trauma of neurodegeneratie.
In een nieuwe studie onthulde een team van onderzoekers van MIT, Harvard University en Massachusetts General Hospital AI-aangedreven software die in staat is om automatisch acht verschillende clusters te segmenteren in elke diffusie-MRI-sequentie.
In het open access onderzoek, gepubliceerd op 6 februari in Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen, een onderzoeksteam onder leiding van MIT-student Mark Olchanyi meldde dat de BrainStem Bundle Tool (BSBT), die ze publiceerden, duidelijke patronen van structurele veranderingen aan het licht bracht bij patiënten met de ziekte van Parkinson, multiple sclerose en traumatisch hersenletsel, en ook licht werpt op de ziekte van Alzheimer. Bovendien bleek uit het onderzoek dat BSBT het met terugwerkende kracht mogelijk maakt om bundelgenezing bij comateuze patiënten te volgen, wat de zeven maanden durende reis van de patiënt naar herstel weerspiegelt.
“De hersenstam is een hersengebied dat in wezen onontgonnen is omdat het moeilijk in beeld te brengen is”, zegt Olchanyi, een promovendus bij het Medical Engineering and Medical Physics Program van MIT. “Mensen begrijpen de organisatie ervan niet echt vanuit het oogpunt van beeldvorming. We moeten begrijpen wat de organisatie van de witte stof bij mensen is en hoe deze organisatie bij bepaalde aandoeningen wordt beschadigd.”
Professor Emery N. Brown, Olchanyi’s thesisadviseur en een van de senior auteurs van de studie, voegde hieraan toe: “De hersenstam is een van de belangrijkste controlecentra van het lichaam. Het algoritme van Mark levert een belangrijke bijdrage aan beeldvormingsonderzoek en ons vermogen om fundamentele fysiologische regulatie te begrijpen. Door ons vermogen om de hersenstam in beeld te brengen te vergroten, biedt het ons nieuwe toegang tot belangrijke fysiologische functies zoals controle van de ademhalings- en cardiovasculaire systemen, temperatuurregulatie, hoe we overdag wakker blijven en hoe we ’s nachts slapen.”
Brown is de Edward Hood Taplin hoogleraar Computational Neuroscience and Medical Engineering aan het Picower Institute for Learning and Memory, het Institute for Medical Engineering and Science, en het Department of Brain and Cognitive Sciences aan het MIT. Hij is ook anesthesioloog bij MGH en professor aan de Harvard Medical School.
Een algoritme bouwen
Diffusie-MRI helpt bij het traceren van de lange takken, of ‘axonen’, die neuronen gebruiken om met elkaar te communiceren. Axonen zijn meestal ingekapseld in een vettige omhulling die myeline wordt genoemd, en water diffundeert langs de axonen in de myeline, die ook wel de ‘witte stof’ van de hersenen wordt genoemd. Diffusie-MRI kan deze zeer gerichte waterbeweging benadrukken. Maar het segmenteren van verschillende groepen axonen in de hersenstam is een uitdaging gebleken, omdat de axonen klein zijn en bedekt worden door de stroom hersenvloeistof en de bewegingen die worden veroorzaakt door ademhaling en hartslag.
Als onderdeel van zijn proefschrift om de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan het bewustzijn beter te begrijpen, wil Olchanyi AI-algoritmen ontwikkelen om deze obstakels te overwinnen. BSBT werkt door bundels vezels te traceren die de hersenstam binnenkomen vanuit aangrenzende hogere delen van de hersenen, zoals de thalamus en het cerebellum, om een ‘probabilistische vezelkaart’ te produceren. Een kunstmatige-intelligentiemodule, een ‘convolutioneel neuraal netwerk’ genaamd, combineert vervolgens de kaart met meerdere kanalen met beeldinformatie vanuit de hersenstam om acht groepen individuen te onderscheiden.
Om het neurale netwerk te trainen om bundels te segmenteren, “liet” Olchanyi 30 live diffusie-MRI-scans zien van vrijwilligers bij het Human Connectome Project (HCP). De scans worden handmatig geannoteerd om het neurale netwerk te leren bundels te identificeren. Vervolgens valideerde hij BSBT door de resultaten ervan te testen aan de hand van ‘ground Truth’-dissecties van post-mortem menselijke hersenen, waarbij de assemblages goed waren afgebakend door middel van microscopische inspectie of zeer langzame maar zeer hoge resolutie beeldvorming. Na een training werd de BSBT bedreven in het automatisch identificeren van acht verschillende vezelbundels in nieuwe scans.
In een experiment om de consistentie en betrouwbaarheid ervan te testen, gaf Olchanyi BSBT de opdracht om de dataset te vinden van 40 vrijwilligers die twee maanden na elkaar afzonderlijke scans ondergingen. In beide gevallen kon de tool in hun twee scans dezelfde dataset over dezelfde patiënt vinden. Olchanyi testte BSBT ook met meerdere datasets (niet alleen HCP) en controleerde zelfs hoe elke neurale netwerkcomponent bijdroeg aan de BSBT-analyse door ze één voor één uit te voeren.
“We hebben neurale netwerken door de wringer gehaald”, zei Olchanyi. “We willen er zeker van zijn dat ze daadwerkelijk een redelijke segmentatie uitvoeren en elk onderdeel gebruiken op een manier die de nauwkeurigheid verbetert.”
Potentiële nieuwe biomarkers
Nadat het algoritme goed was getraind en gevalideerd, ging het onderzoeksteam verder met testen of het vermogen om verschillende vezelbundels te segmenteren in diffusie-MRI-scans het mogelijk zou maken om te volgen hoe het volume en de structuur van elke bundel varieert op basis van ziekte of letsel, waardoor een nieuw type biomarker ontstond. Hoewel de hersenstam moeilijk in detail te onderzoeken is, tonen veel onderzoeken aan dat neurodegeneratieve ziekten de hersenstam aantasten, vaak in een vroeg ontwikkelingsstadium.
Olchanyi, Brown en hun coauteurs pasten BSBT toe op een aantal diffusie-MRI-scandatasets van patiënten met de ziekte van Alzheimer, Parkinson, MS en traumatisch hersenletsel (TBI). Patiënten worden in de loop van de tijd vergeleken met controles en soms met zichzelf. In scans meet het hulpmiddel het bundelvolume en de ‘fractionele anisotropie’ (FA), die bijhoudt hoeveel water langs gemyeliniseerde axonen stroomt versus hoeveel water in andere richtingen diffundeert, een maatstaf voor de structurele integriteit van witte stof.
In elke conditie vond de tool een consistent patroon van verandering in de collectie. Hoewel slechts één groep een significante vermindering van de ziekte van Alzheimer liet zien, liet het hulpmiddel bij Parkinson een afname van FA zien in drie van de acht groepen. Het bracht ook volumeverlies aan het licht bij een andere groep patiënten tussen de eerste scan en de twee jaar durende follow-up. Patiënten met MS vertoonden de grootste afname in FA in vier groepen en volumeverlies in drie groepen. Ondertussen vertoonden TBI-patiënten in geen enkele groep significant volumeverlies, maar verminderde FA was in de meeste groepen duidelijk zichtbaar.
Uit tests in het onderzoek bleek dat BSBT nauwkeuriger bleek te zijn dan andere classificatiemethoden bij het onderscheiden van patiënten met gezondheidsproblemen versus controles.
Daarom kan BSBT “een belangrijke aanvulling zijn op de huidige diagnostische beeldvormingsmethoden, door een gedetailleerde beoordeling van de structuur van de witte stof in de hersenstam en, in sommige gevallen, longitudinale informatie te bieden”, schreven de auteurs.
Ten slotte paste Olchanyi in het geval van een 29-jarige man met ernstig traumatisch hersenletsel BSBT toe op scans die waren gemaakt terwijl de man zeven maanden in coma lag. Het instrument toonde aan dat de hersenstambundel van de man was verplaatst, maar niet was doorgesneden, en dat de laesie in de zenuwbundel na coma in volume was verdrievoudigd. Als ze genezen zijn, keert de roedel ook terug naar zijn plaats.
De auteurs schreven dat BSBT “een substantieel prognostisch potentieel heeft door bewaarde hersenstamclusters te identificeren die het herstel uit een coma kunnen vergemakkelijken.”
De andere senior auteurs van de studie zijn Juan Eugenio Iglesias en Brian Edlow. Andere co-auteurs zijn David Schreier, Jian Li, Chiara Maffei, Annabel Sorby-Adams, Hannah Kinney, Brian Healy, Holly Freeman, Jared Shless, Christophe Destrieux en Hendry Tregidgo.
De financiering voor dit onderzoek kwam van de National Institutes of Health, het Amerikaanse ministerie van Defensie, James S. McDonnell Foundation, Rappaport Foundation, American SidS Institute, American Brain Foundation, American Academy of Neurology, Center for Integration of Medicine and Innovative Technology, Blueprint for Neuroscience Research en het Massachusetts Life Sciences Center.
